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卢洪洲教授:不明原因肺炎与冠状病毒感染

年 月以来，武汉市部分医疗机构陆续出现不明原因肺炎病例，其中部分为华南海鲜城经营户。网上谣传疑似严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）再现，引起了公众和媒体广泛关注。 年1 月7 日，专家组基于实验室检测结果，初步判定本次不明原因病毒性肺炎病例的病原体为新型CoV。

年1 月9 日，世界卫生组织（WHO）发布关于中国武汉聚集性肺炎病例的声明指出，在短时间内初步鉴定出一种新型病毒表明中国在管理新疫情方面的能力有所增强。在未来几周内，需要更全面的信息以了解暴发的当前状态和流行病学以及临床表现。还需要进一步调查以确定来源、传播方式、感染程度和所采取的对策。

那么，如何正确认识不明原因肺炎？新型CoV 是否可以和SARS 划等号？

卢洪洲教授

不明原因肺炎

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通过“Pneumoniaof unknown origin (PUO)”、“Pneumoniaof unknown cause”和“Unexplainedpneumonia”等关键词在Pubmed等国际数据库平台上检索后发现，相关目标文献并不多。一些涉及不典型致病菌所致肺炎（Atypicalpneumonia, AP）的文献，事实上更多的是在探讨如肺炎支原体、军团菌这些非社区获得性肺炎常见病菌所导致的一类肺部感染性疾病[]。

不明原因肺炎这一概念的由来和年我国SARS-CoV疫情有关。年，中国卫生部出台《全国不明原因肺炎病例监测实施方案（试行）》，最早提出了不明原因肺炎的概念并建立了预警监测体系[3]；后于年进一步完善修订后印发《全国不明原因肺炎病例监测、排查和管理方案》，不明原因肺炎病例定义为不能从临床或实验室角度诊断为常见病原所致的肺炎，且需要同时满足：① 发热（腋下体温≥℃）；② 具有肺炎的影像学特征；③ 发病早期白细胞总数降低或正常，或淋巴细胞分类计数减少；④ 经规范抗菌药物治疗天病情无明显改善或呈进行性加重[4]。从定义中不难看出，不明原因肺炎主要用于监测和排查可能发生的聚集性急性传染性呼吸道疾病，包括但不仅仅限于SARS[]。尤其从白细胞总数降低和抗菌药物治疗无效两条标准来看，监测重点在于重症病毒性下呼吸道感染。

引起不明原因肺炎的常见呼吸道病毒

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据统计，2/3~3/4的急性呼吸道感染由病毒引起[7]，包括冠状病毒（Coronavirus, CoV）、鼻病毒、甲型/乙型流感病毒和人呼吸道合胞病毒等；儿童则以人呼吸道合胞病毒、鼻病毒和腺病毒常见[8]。

由于检测技术的不断发展和对疾病认识的不断加深，未来可能会有越来越多的新病毒或已知病毒的变异陆续被发现。上海市公共卫生临床中心P3实验室在年就成为卫生部传染病应急网络实验室，在年甲型H1N1流感、年H7N9禽流感、年埃博拉病毒病和年MERS等重大疫情处置和国家重大活动中起到了重要保障作用；也作为科研共享平台辐射周边地区，起到了很好的科技支撑作用。

人冠状病毒感染与SARS

冠状病毒遍布全球，可导致包括从普通感冒到SARS等一系列疾病，也可引起许多动物疾病。CoV基因组呈单股正链，是目前发现的基因组最长的RNA病毒。电镜下，CoV因包膜上存在棘突而形似王冠或日冕而得名。感染人的CoV（Human coronavirus, HCoV）主要有α属的HCoV-229E和HCoV-NL63，以及β属的HCoV-OC43和HCoV-HKU1。HCoV早在SARS暴发的余年前就已被发现，经直接接触或以气溶胶的形式传播，在健康人群中主要引起局部的上呼吸道症状[9]。

需要强调的是，感染HCoV并不等同于罹患SARS（在当时也被称为传染性非典型性肺炎）；多数目前已知的HCoV感染健康成年人后所致症状较轻，SARS-CoV只是HCoV家族中目前发现的致病力较强的一种，且在年后未再有新病例的报道。

人冠状病毒感染的诊断和治疗

HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43和HCoV-HKU1感染机体后大多呈自限性经过，以鼻塞、流涕、打喷嚏等“普通感冒”症状为主，在健康人群中对上述四种常见HCoV引起的“感冒”进行实验室诊断和分型并非是必须的[7,]。SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒（Middle east respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV）均具有较高的致病性，临床特征相似，可以有明显的发热、头痛和肌痛、乏力等全身症状，部分病例也可以腹泻等消化道症状起病，可快速进展至呼吸急促、进行性呼吸困难等呼吸衰竭表现，也可伴有急性肾损伤等其他器官功能损害。

RT-PCR是病原学检测的重要手段，且可以用于区分不同HCoV属种；而血清学检测可用于不具备核酸检测条件的场所和回顾性流行病学调查。典型的症状结合RT-PCR等病原学检测结果可以为HCoV感染诊断提供依据。诊断的目的主要用于早期识别免疫功能低下或有基础疾病的高危人群和区域性流行的监测，也可以用于如猪流行性腹泻病毒（Porcine epidemic diarrhea virus, PEDV）、传染性支气管炎病毒(Infectious bronchitis virus, IBV)等在家畜种流行的冠状病毒的监测，以起到疫情防控和食品安全保障的目的。

目前，感染HCoV后尚无有效的抗病毒治疗药物，在重症病例中对肺和其他器官功能支持仍为主要治疗手段。糖皮质激素的使用仍然是一个有争议的话题，一般认为糖皮质激素并不能改善预后，可能会导致病毒清除延迟。

体外研究显示干扰素（Interferon, IFN），尤其是IFNβ1b[]，对HCoV有一定的作用；且IFN联合利巴韦林(Ribavirin,RBV)似乎能增加对HCoV的抗病毒活性[]；然而在MERS病例的临床观察研究中发现，IFN/RBV的疗效并不确切，尤其是在病例出现并发症之后使用[]。另外，和单用RBV相比，蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir, LPVr）联合RBV，似乎对SARS病例有更好的疗效[]。MERS疫情中个案报道显示，韩国学者联合使用IFNα/RBV/LPVr对病毒清除有一定作用[]。

经过SARS和MERS疫情之后，CoV的特异性抗病毒药物的研发也在不断进行中。3C样蛋白酶（3C?like protease, 3CLpro）和木瓜蛋白酶样蛋白酶（Papain-like protease, PLpro）是CoV多聚蛋白裂解所必须的，因此被认为是理想的药物靶点之一[]。另外，包括康复期患者的血浆或抗体[]，以及激酶抑制剂如SB203580[]等治疗方法也在进一步验证中。

冠状病毒疫情风险

总体而言，SARS-CoV的传播能力仍然被认为相对有限，多数通过直接接触被感染者传播，以家庭内部和医疗机构内为主，且在年以后未再有新发病例报道。虽然理论上预测MERS-CoV大流行的风险低于SARS-CoV[],然而就在年月7日，阿拉伯联合酋长国仍向世界卫生组织（Worldhealth organization, WHO）通报了一起MERS-CoV感染实验室确认病例[]，对日之内曾到过中东等疫区且满足不明原因肺炎标准的病例仍需引起警惕。

不明原因肺炎的处置

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参照WHO对MERS-CoV感染可能或确诊病例治疗期间的防控指导性文件，对于一定程度上呈现时间空间聚集性的呼吸道传染性疾病，医疗管理方面要强化临床分诊以快速发现和报告不明原因肺炎病例，对疑似或确诊病例进行隔离观察和治疗；医疗机构和公共卫生场所应充分环境通风和清洁，建立可持续的感染防控基础设施；在诊疗和护理可能或确诊的相关病例时，或对相关标本进行临床检测和科学研究时，应采取相应级别的防护措施，以进一步降低传播风险[]。

总结与展望

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目前，本次不明原因病毒性肺炎病例的病原体初步判定为新型CoV。我们在给予必要的重视的同时，也应科学看待并对公众做好宣传教育。原则上，接种疫苗是绝大多数传染性疾病防控最经济和有效的措施。由于目前尚无有效抗病毒治疗药物，安全和有效的高致病性CoV疫苗研发具有很大实际意义。灭活病毒疫苗已在我国进行临床试验，但其免疫原性较弱，抗体产生周期较长；基于刺突糖蛋白的DNA疫苗和针对效应B细胞和T细胞的表位疫苗具有较大潜力。

另外，对于不明原因肺炎应按照“早发现、早报告、早隔离、早治疗”原则进行规范治疗。对于呼吸道传染性疾病，加强手卫生意识、养成咳嗽礼仪和佩戴口罩都有较好的预防作用。一旦出现发热和呼吸道感染相关症状，尤其是儿童、老年、有基础疾病和免疫功能低下人群，应及早就诊并采取必要的治疗措施。

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